导致反复种植失败的原因有哪些？

 　　临床上将移植次数大于等于三次,或者移植优质胚胎数大于等于4枚仍然没有妊娠者，就称为反复种植失败，虽然目前辅助生殖技术的发展使不孕患者的临床妊娠率已经得到极大提高，但是仍然有部分患者多次移植而没有妊娠，这是我们生殖医学领域普遍存在的难题。

　　随着现在一个周期移植1-2个胚胎的发展趋势，反复胚胎种植失败(recurrent implantation failure，RIF)定义为经过2~6个体外受精——胚胎移植周期，移植10个以上优质胚胎仍未妊娠。反复胚胎种植失败病因复杂，包括胚胎因素、子宫因素以及免疫因素等，均可影响胚胎种植潜能、内膜容受性以及两者发育的同步性导致种植失败。

　　RIF病因复杂导致诊疗困难，因此需要医生综合分析病史、多方寻找病因，并针对病因制定有效的治疗方法，来帮助患者妊娠。

　　导致反复种植失败的原因有哪些?

　　一、胚胎因素

　　尽管患者移植的是优质胚胎，但胚胎的形态学评分不足以完全反映胚胎的发育和种植潜能;胚胎非整倍体状态是种植失败的重要原因，相关影响因素有母亲年龄、卵子/精子因素、父母染色体异常等。

　　1. 高龄：高龄可引起卵子和胚胎非整倍率升高、线粒体DNA损伤增加、胚胎-内膜非同步性比例增高，从而导致胚胎着床率、妊娠率下降。根据囊胚活检结果，26~37岁患者的胚胎非整倍率 低(2%~6%)，42岁时达到33%，44岁时则高达53%。Shapiro等研究发现，<35岁患者中有50%的移植周期存在胚胎-内膜非同步性，>35岁的患者非同步性比例增加至68.1%。

　　2. 卵子因素：除年龄因素外，还应考虑颗粒细胞在种植过程中的重要作用。颗粒细胞可能与卵子质量、胚胎发育潜能和妊娠结局相关。

　　3. 精子因素：常规精液检查并不能完全反映精子的质量。除此之外，精子DNA碎片指数(DNA fragmentation index，DFI)反映精子DNA的损伤程度，但精子DNA碎片与妊娠结局的相关性，目前仍存在争议。2008年一项荟萃分析结果显示，精子DNA损伤程度对IVF后的妊娠率有显著影响，且可能增加流产的风险。然而，近期多个研究结果显示，精子DNA碎片与囊胚形态、异常率无明显相关性，与IVF/ICSI后的妊娠结局也无明显相关性。除此之外，有研究检测对比了35名RIF、复发性流产女性的伴侣和正常生育男性中的精子DNA碎片，结果显示精子DNA碎片指数在这3组男性中未见明显差异。

　　4. 父母染色体异常：染色体异常，包括易位(包含一些小片段的易位)、倒位、缺失以及嵌合体，在RIF患者中的比例明显增加，其中平衡易位 为显著。染色体平衡易位携带者容易产生染色体异常的配子，进而导致流产或者其他妊娠失败的发生。

　　5. 其他：除以上因素外，超促排卵过程中药物剂量、胚胎培养液、培养状态以及是否污染等因素均可能影响胚胎质量及其遗传学状态。

　　二、子宫因素

　　子宫因素主要包括先天性子宫结构异常(纵隔子宫、双角子宫)、获得性宫内疾病(黏膜下子宫肌瘤、肌壁间肌瘤、子宫内膜息肉、宫腔粘连和子宫腺肌病)、内膜薄和慢性子宫内膜炎等。

　　1.先天性子宫结构异常：纵隔子宫是 常见的子宫结构异常，由于宫腔结构的改变影响子宫血液供应进而导致不良妊娠事件的发生。不论纵隔大小，子宫纵隔切除术可以明显改善IVF/ICSI妊娠结局。与纵隔子宫不同，双角子宫患者大多可以自然受孕，但晚期流产和早产风险增加。

　　2.获得性宫内疾病：宫内疾病不仅能影响子宫局部解剖结构，还可以造成子宫内膜各种细胞因子(如Hox基因家族、LIF以及β3 整合素等)、激素受体(如孕激素受体)等异常表达，以及表观遗传学的改变(如甲基化、乙酰化等)，进而通过各种免疫、内分泌及代谢机制导致内膜容受性降低、干扰胚胎着床过程。

　　目前多项研究及荟萃分析均证明黏膜下和肌壁间肌瘤可以显著降低胚胎种植率、临床妊娠率和活产率，黏膜下肌瘤切除术可以显著改善IVF/ICSI后的妊娠结局，但肌壁间肌瘤是否需要手术切除目前仍有争议。子宫内膜息肉可能影响胚胎的着床过程，有学者认为宫腔镜下切除息肉可以明显提高临床妊娠率。但近期有文献表明，手术治疗仅对人工授精患者有效，对IVF/ICSI患者效果并不显著。子宫腺肌病尽管可能干扰胚胎着床，但因没有明确的界限包囊，手术难度高、对子宫本身的损伤大。另外，宫腔粘连可能阻碍胚胎与内膜上皮层的黏附过程，进而干扰胚胎着床。在RIF患者中，宫腔粘连的发生率达到8.5%，去除宫腔粘连后妊娠结局明显改善。

　　3.子宫内膜薄：先天性因素(如Turner综合征、T形子宫)、盆腔放化疗、既往宫腔操作或手术史以及宫腔感染均有可能造成子宫内膜薄。内膜薄(<8 mm)表现为子宫动脉血流阻力高、上皮细胞生长差、血管上皮生长因子表达水平下降以及血管发育差等。既往内膜厚度小于7～8 mm时，临床妊娠率和活产率逐渐下降，而内膜厚度从9 mm至16 mm，临床妊娠率逐渐升高(53%至77%)。

　　4.慢性子宫内膜炎：慢性子宫内膜炎是子宫内膜发生持续性炎症反应，可以通过组织学检查、宫腔镜检查、细菌培养及新兴的分子微生物学方法进行诊断。慢性子宫内膜炎因宫腔菌群异常导致内膜免疫环境紊乱，进而影响内膜的容受性，被认为与不孕、RIF和复发性流产相关，通过抗生素治疗后妊娠率显著提高。

　　三、输卵管积水

　　输卵管积水能显著影响IVF后的妊娠结局，作用机制包括胚胎毒性、内膜容受性的损害以及对胚胎的冲击作用等。一项前瞻性、多中心RCT结果显示，未经治疗的输卵管积水患者IVF后临床妊娠率和活产率分别为23.9%和16.3%，而输卵管切除术后明显升高(36.6%和28.6%)。

　　四、免疫因素

　　胚胎着床过程中子宫内膜需要调控滋养层细胞的侵袭并且抑制母体局部的免疫反应，相关免疫因素及分子机制非常复杂，主要包括外周血和子宫自然杀伤细胞、Th1/Th2平衡、自身免疫型抗体和抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)等。免疫因素对复发性流产的影响及相关诊疗方法比较明确，但对RIF的诊疗价值目前仍存在争议。

　　五、其他

　　除上述原因之外，非病理原因的胚胎-内膜非同步性、过高的体重指数(>25 kg/m2)、女方或男方吸烟史以及精神压力过大均可能影响胚胎种植的成功率。

　　改善子宫内膜容受性是关键

　　子宫内膜不是任何时候都接受胚胎的，它有一个短暂的“种植窗口”，也就是在黄体中期。只有在这段时间内，子宫内膜才向胚胎伸出橄榄枝。胚胎质量与子宫内膜容受性是胚胎着床两个 重要的因素。

　　中医药促进胚胎着床

　　中医改善子宫内膜容受性的优势较为突显。种植窗属于中医的经前中期。中医认为，此期肾精充实，肾阳旺盛，气血充沛，以备种子育胎。

　　中医是审因论治，精血不足需补肾填精养血;气血不足当补气血;阳气不足则温阳益气;瘀血阻滞需活血化瘀;肝郁气滞应疏肝理气，佐以活血。往往能取得较好的疗效。

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